Seit wenigen Jahren haben zelluläre Therapieverfahren wie die CAR T-Zelltherapie unser Behandlungs-spektrum für Patient*innen mit B-Zell Lymphomen erheblich erweitert. Auch wenn die Behandlungserfolge beeindruckend und nachhaltig sind, bleiben viele Fragen, wie anhaltende Zytopenien oder überschießende Entzündungsreaktionen unverstanden. In diesem Projekt möchten wir daher, die wechselseitigen Effekte der klonalen Hämatopoese und einer CAR T-Zelltherapie systematisch untersuchen.

Veröffentllicht: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10550045/

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22/3
Etablierung eines Ex-Vivo/In-Vitro Organoidsystems für die Untersuchung der Pathogenese des Myelodysplastischen Syndroms (Co-Finanzierung eines Fluoreszenzmikroskopes Keyence BZ-X810)

Prof. Dr. med. Wolf-Karsten Hofmann III. Medizinische Klinik Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin, Theodor-Kutzer-Ufer 1 – 3. 68167 Mannheim

Projektbezogene Förderung der Anschaffung eines Gerätes

Seit 2009 können wir in Mannheim auf verschiedene Erfolge bei der Untersuchung der Ursachen von und bei der Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren und therapeutischer Methoden bei Myelodysplastischen Syndromen (MDS) verweisen.

Weltweit wurde in Mannheim das erste MDS-Maus-Modell entwickelt, bei dem eine Co-Transplantation von CD34+ hämatopoetischen Stammzellen zusammen mit autologen Knochenmarkstromazellen (MSCs) der gleichen Patienten eine langfristige und effiziente Etablierung von MDS in immundefizienten NSG Mäusen ermöglicht.
In unserer Arbeitsgruppe wird eine stetige Verbesserung unserer experimentellen Systeme und Modelle angestrebt und aus ethischen Gründen ist ein Ziel unserer Arbeitsgruppe, Tierversuche möglichst zu ersetzen oder zu vermindern.

So haben wir bereits vor einigen Jahren mit der zielstrebigen Entwicklung von sogenannten „Ersatz-Organ-Modellen“ (Organoide) begonnen. Dabei handelt es sich um „kleine Bioreaktoren“, die im Laborglas die Simulation der Verhältnisse im Knochenmark von MDS-Patienten erlauben und direkte wissenschaftliche Untersuchungen außerhalb eines Mausmodells ermöglichen. Damit sind wir erneut auf dem Weg, in unserem Labor ein einzigartiges und effektives Modell beim MDS zu entwickeln, um zum einen die Pathogenese dieser Erkrankung weiter zu untersuchen und Defekte in der Blutbildung zu beschreiben.

Die Anschaffung des o. g. Gerätes wird ermöglichen, unser dreidimensionales Modell der hämatopoeti-schen Knochenmarknische täglich mikroskopisch im eigenen wissenschaftlichen Labor zu analysieren. Die zukünftige Bearbeitung von hoch-kompetitiven Projekten im Bereich der MDS-Forschung wird wesentlich von der Nutzbarkeit des Mikroskopes abhängen.

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22/4
Multiplexe Charakterisierung der Organisation des Knochenmarks bei Patienten mit akuter Myeloischer Leukämie

Dr. rer nat, Msc Konstantinos D. Kokkaliaris, Nachwuchsgruppenleiter Quantitative räumliche Krebsbiologie, Universitätsklinikum Frankfurt & Goethe-Universität Frankfurt, Dr. Senckenberg Institut für Pathologie, Theodor-Stern-Kai 7, 60596, Frankfurt am Main

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine verheerende tödliche Krankheit mit ungünstiger Prognose. Mehr als 70 % der AML-Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose, wobei insbesondere ältere Menschen eine ungünstigere Prognose haben. Trotz kontinuierlicher Fortschritte bei der Charakterisierung des genetischen und epigenetischen Profils von AML-Zellen ist unser Verständnis ihrer räumlichen Zusammenhänge mit Knochenmarkspopulationen nach wie vor begrenzt. Dies ist vor allem auf die immense Komplexität der Mikroumgebung des Knochenmarks (KM) zurückzuführen, die sich aus verschiedenen hämatopoetischen Zelltypen und nicht-hämatopoetischen Komponenten zusammensetzt (vaskuläre, osteolineage, neuronale, mesenchymale Zellen, extrazelluläre Matrixproteine). Mit dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir eine Multiplex-Gewebebildgebung an menschlichen KM-Biopsien entwickeln und die KM-Organisation von AML-Patienten verschiedener Altersgruppen quantifizieren. Unsere Ergebnisse werden für das Verständnis der räumlichen KMs-Organisation menschlicher AML-Patienten von Bedeutung sein und könnten in Zukunft zur Auswahl der wirksamsten Therapieschemata beitragen.

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22/5
Unterstützung des Deutschen Registers für Stammzelltransplantationen DRST

Das Deutsche Register für Stammzelltransplantationen (DRST), gegründet am 3. 4.1998 in Frankfurt
am Main, ist zuständig für die zentrale Erfassung und standardisierte Auswertung aller in deutschen Transplantationszentren nach dem 01.01.1998 durchgeführten Transplantationen und liefert zeitnah wichtige Daten über durchgeführte Transplantationen bei verschiedenen Indikationen.
Damit stehen den Transplantationszentren wichtige Referenzgrößen zur Beurteilung, wie auch zur Planung weiterer Aktivitäten und Studien zur Verfügung. Darüber hinaus unterstützt das DRST die Durchführung von nationalen und internationalen wissenschaftlichen Studien aktiv.
Es arbeitet eng mit dem europäischen Zentrum (European Group for Blood and Marrow Transplantation, Maastricht, Niederlande) zusammen.
Dort werden europaweit alle  Blutstammzelltransplantationen in einer Datenbank gespeichert

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23/1
Funktionelle genomische Untersuchung zur Hemmung des LYSYL-Oxidase-Signalweges bei Patienten mit Myelodysplastischer Neoplasie (MDS)

Prof. Dr. med. Wolf-Karsten Hofmann, Dr. med. Alexander Streuer, III. Medizinische Klinik Hämatologie und Onkologie
Universitätsmedizin, Theodor-Kutzer-Ufer 1 – 3. 68167 Mannheim

Myelodysplastische Neoplasien (MDS) stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch eine eingeschränkte Hämatopoese und dysplastische Veränderungen im Knockenmark charaterisiert sind. Es handelt sich um eine Erkrankung vorwiegend der älteren Bevölkerung.
Als einzige kurative Behandlungsmöglichkeit steht die allogene Stammzelltransplantation zur Verfügung, die trotz vielfältiger Weiterentwicklung für Patienten über 70 nur selten anwendbar ist. Somit ist für Hochrisiko-Patienten nur mit Azacitidin (AZA) eine wirksame Therapie zur Verlängerung des Gesamt-überlebens verfügbar. Obwohll AZA bei 50 % der Patienten hämatologisch eine hämatopoetische Verbesserung erreicht, hat es nur geringen Einfluss, die Krankheit aufzuhalten und ein Fortschreiten ist hochwarscheinlich. Zusätzlich besteht häufig eine Anämie mit hohem Transfusionsbedarf, welche die Lebensqualität chronisch erkrankter Patienten stark einschränken kann.

In den letzten Jahren gewannen die nicht an der Blutbildung beteiligten Zellen der Knochenmarksnische bei der Entstehung der Myelodysplastischen Syndrome immer mehr an Bedeutung. Krankhafte Interaktionen zwischen blutbildenden Zellen und Vorläuferzellen verschiedener Zelltypen tragen zu Entwicklung und Fortschreiten von MDS bei.

Die Gruppe der Lysyloxidase (LOX) sind Enzyme, die über oxidativen Abbau von Aminosäuren eine Quervernetzung von Kollagen ermöglichen und somit die Basis für die mechanischen Eigenschaften der
extrazellulären Matrix (Die extrazelluläre Matrix (EZM) oder Interzellularsubstanz ist der Teil des Gewebes, der zwischen den Zellen liegt und sie geflechtartig umgibt. Die EZM füllt die Zwischenräume der Zellen aus und vermittelt so den Kontakt zwischen ihnen.).
Durch vermehrte Produktion von LOX können in Zellwucherungen diese Eigenschaften verändert sein.
Unsere jüngsten Daten zeigen, dass der pan-LOX/LOXL-Inhibitor PXS-5505 verstärkte Wirkung mit AZA aufweist und das Therapieansprechen deutlich verbessert, die Blutbildung anregt und Eigenschaften einer
gesunden Knochenmarknische wiederherstellt.

Die genauen Mechanismen, die dem Ansprechen der Kombinationsbehandlung PXS-5505 und AZA (P+A) bei MDS zugrunde liegen, sowie die, die blutbildende Stimulierung dieser Kombination bei der direkten Anwendung im Patienten, müssen noch geklärt werden.
 
Dazu wird eine multrizentrische Studie der Phase Ib/II zur Evaluation der Sicherheit und Effektivität von
(P+A) bei Patienten mit MDS mit der Medizinischen Fakultät Mannheim als federführendes Zentrum eingeleitet. Um die Mechanismen dieser Therapie weiter zu erforschen, ist parallel dazu eines wissenschaftliches Begleit-Programm geplant.

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23/2
Klonale Hämatopoese und myeloische Malignome nach Behandlung mit PARP-Inhibition

Prof. Dr. med. Frederik Damm, Charité, Campus Virchow, Abteilung Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie,
Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin

Behandlungsbedingte myeloische Neoplasmen (t-MN) sind eine Gruppe von lebensbedrohlichen Zweitkrebserkrankungen, die auf eine vorangegangene Strahlen- und Chemotherapie bei einer primären bösartigen Erkrankung zurückzuführen sind. Sie treten typischerweise in Form eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) auf und zeichnen sich durch eine große Anzahl genetischer Aberrationen aus, die bekanntermaßen eine schlechte Prognose zur Folge haben.

In jüngster Zeit wurde bei Patienten, die mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) behandelt wurden, durchweg über eine erhöhte relative Inzidenz von t-MNs berichtet. Diese neuartigen Medikamente haben eine hohe Wirksamkeit bei der Krebsbekämpfung gezeigt, insbesondere in Fällen, in denen die DNA-Schadensbehebungswege beeinträchtigt sind. Heutzutage gehören PARPi zu den Standardbehandlungs-algorithmen für Patienten mit Eierstock-, Prostata-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Wir wollen herausfinden, wie die Mutationsmuster, die wir bei den profilierten Patienten finden, das Verhalten der menschlichen hämatopoetischen Vorläuferzellen beeinflussen und den Zellen eine erhöhte Selbsterneuerungskapazität verleihen, die zur Entwicklung einer t-MN führt. Wir werden in der Lage sein, diese Muster mit den in der Studie berichteten Ergebnissen (d. h. krankheitsfreies Überleben und andere klinische Korrelate) zu korrelieren.
Insgesamt wollen wir die Mechanismen entschlüsseln, die mit der klonalen Expansion von CH-Klonen
während der Behandlung mit PARPi verbunden sind. Diese Experimente werden neue Interventions-möglichkeiten eröffnen, um die bedauerliche Nebenwirkung der t-MN-Entwicklung nach einer PARPi-Behandlung zu verhindern.


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23/3
Unterstützung des Deutschen Registers für Stammzelltransplantationen DRST

Das Deutsche Register für Stammzelltransplantationen (DRST), gegründet am 3. 4.1998 in Frankfurt
am Main, ist zuständig für die zentrale Erfassung und standardisierte Auswertung aller in deutschen
Transplantationszentren nach dem 01.01.1998 durchgeführten Transplantationen und liefert zeitnah wichtige Daten über durchgeführte Transplantationen bei verschiedenen Indikationen.
Damit stehen den Transplantationszentren wichtige Referenzgrößen zur Beurteilung, wie auch zur Planung weiterer Aktivitäten und Studien zur Verfügung. Darüber hinaus unterstützt das DRST die Durchführung von nationalen und internationalen wissenschaftlichen Studien aktiv.
Es arbeitet eng mit dem europäischen Zentrum (European Group for Blood and Marrow Transplantation, Maastricht, Niederlande) zusammen.
Dort werden europaweit alle Blutstammzelltransplantationen in einer Datenbank gespeichert